Citoquimera GIL

Mar 24, 2023

Biologia das Comunicações volume 6, Número do artigo: 418 (2023) Citar este artigo

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Todas, exceto uma citocina da família da interleucina (IL-)6, compartilham a glicoproteína (gp) 130 como a cadeia comum do receptor β. Enquanto a interleucina (IL-)11 sinaliza via receptor não sinalizador de IL-11 (IL-11R) e homodímeros gp130, o fator inibidor de leucemia (LIF) recruta heterodímeros do receptor gp130:LIF (LIFR). Usando IL-11 como uma estrutura, trocamos o sítio de ligação de gp130 III de IL-11 com o sítio de ligação de LIFR III de LIF. A citoquimera sintética GIL-11 resultante recruta eficientemente o complexo de sinalização do receptor não natural que consiste em gp130, IL-11R e LIFR, resultando em transdução de sinal e proliferação de células Ba/F3 dependentes de fator. Além de LIF e IL-11, GIL-11 não ativa complexos de receptores constituídos por gp130:LIFR ou gp130:IL-11R, respectivamente. O GIL-11 humano mostra reatividade cruzada com camundongos e camundongos IL-6R−/− resgatados após hepatectomia parcial, demonstrando a regeneração hepática eficientemente induzida pela sinalização de gp130:IL-11R:LIFR. Com o desenvolvimento da citoquimera GIL-11, concebemos a montagem funcional do complexo receptor de citocina não natural de gp130:IL-11R:LIFR.

O progresso feito em nossa compreensão da formação do complexo receptor de citocina permitiu a implementação de várias abordagens para montar complexos receptores de citocina não naturais por citocinas projetadas. Estes incluem sintecinas1, neoleucinas2 e citocinas quiméricas (citoquimeras)3, mas também sistemas de citocinas totalmente sintéticos4. As sintecinas são fusões de duas variantes dominantes negativas de citocinas nas quais cada variante se liga a apenas uma subunidade receptora1. As neoleucinas recapitulam alguns aspectos das citocinas naturais, mas têm um design geral e uma sequência de aminoácidos completamente independentes2. As citoquimeras são baseadas na estrutura de uma citocina natural com pelo menos um local de reconhecimento do receptor trocado por uma citocina intimamente relacionada3, um conceito que ainda foi aplicado especificamente para as citocinas do tipo IL-6 Interleucina (IL-)6 e fator neurotrófico ciliar ( CNTF) na citocina IC73.

As citocinas do tipo IL-6 compreendem IL-6, IL-11, IL-27, IL-30, IL-31, fator inibidor de leucemia (LIF), oncostatina M (OSM), CNTF, cardiotrofina-1 (CT-1) , citocina tipo cardiotrofina (CLC) e neuropoitina5,6. Além da IL-31, todas as citocinas do tipo IL-6 induzem a transdução de sinal através do receptor comum gp130 β7,8, que ativa cascatas de sinalização incluindo as vias JAK/STAT, Ras/Map quinase e fosfatidilinositol 3-quinase8,9. Enquanto IL-6 e IL-11 sinalizam via homodímeros gp130, as outras citocinas sinalizam via heterodímeros gp130. Por exemplo, o CNTF e o LIF recrutam o receptor gp130:LIF (LIFR)10,11,12. Além disso, as citocinas do tipo IL-6 IL-6, IL-11 e CNTF têm que interagir com receptores α específicos (IL-6R, IL-11R, CNTFR, respectivamente) para permitir a ligação aos receptores β10,11,13 ,14,15.

No artigo histórico de 19993, Kallen et al. sugeriram que os locais de reconhecimento do receptor de citocinas evoluíram como módulos descontínuos que deveriam ser principalmente intercambiáveis ​​livremente entre diferentes citocinas. Em geral, as citocinas do tipo IL-6 têm no caso de LIF dois ou no caso de IL-11 ou CNTF três sítios de ligação ao receptor, o sítio I para o receptor α, o sítio II e o sítio III para os dois receptores β10,11 ,12. Através da transferência do sítio de ligação III do LIFR do CNTF16 para o sítio de ligação III da IL-6, a primeira citoquimera IC7 deste tipo foi descrita há mais de 20 anos3. A abreviatura IC7 origina-se da sétima variante quimérica de Interleucina/CNTF testada. A troca de módulo criou uma citocina mash-up com atividade dependente de IL-6R em células que expressam gp130, IL-6R e LIFR, em vez de ser dependente de IL-6R e gp130 no caso de IL-6 ou gp130, CNTFR e LIFR no caso de CNTF3. O IC7 demonstrou recentemente melhorar a tolerância à glicose e a hiperglicemia, evitando assim o ganho de peso e a esteatose hepática em camundongos17. Além de IC7, também outras citocinas da família de citocinas IL-6 mostraram efeitos protetores contra obesidade e insulina, incluindo IL-618, IL-2719 e CNTF20. No entanto, qualquer uso terapêutico de IL-6 está, no entanto, fora de questão devido aos seus pronunciados efeitos pró-inflamatórios. A variante do CNTF Axokine falhou devido ao desenvolvimento precoce de anticorpos neutralizantes do CNTF21. O IC7 combinou o melhor dos dois mundos e não apresentou problemas de segurança em primatas não humanos17.