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Jun 18, 2023

Scientific Reports volume 12, Número do artigo: 9322 (2022) Cite este artigo

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Os estudos farmacocinéticos pré-clínicos (PK) em modelos animais durante a fase de desenvolvimento da formulação fornecem evidências preliminares e uma imagem quase clara do comportamento farmacocinético da droga e/ou de suas formas farmacêuticas antes dos estudos clínicos em humanos e ajudam na adaptação da forma farmacêutica de acordo com o comportamento clínico esperado e necessário. O presente trabalho relata o primeiro estudo farmacocinético pré-clínico deste tipo em formas farmacêuticas sólidas orais de venlafaxina (VEN) de liberação prolongada (ER) em coelhos brancos da Nova Zelândia. O VEN é altamente prescrito e um dos agentes terapêuticos mais seguros e eficazes utilizados no tratamento de diferentes tipos de transtornos depressivos em todo o mundo. O método de LC-MS/MS de monitoramento de reações múltiplas (MRM) desenvolvido para esse fim demonstrou confiabilidade suficiente na quantificação simultânea de VEN e seu metabólito equipotente O-desmetilvenlafaxina (ODV) no plasma de coelho. O método descrito usa extração em fase sólida para preparação da amostra, seguida por uma análise ultrarrápida de LC–MS/MS. A separação cromatográfica foi obtida isocraticamente com uma fase móvel predominantemente polar por meio de RPLC. O sistema triplo quadrupolo LC/MS/MS operado no modo MRM usou uma sonda ESI como fonte de íons em polaridade positiva. Os resultados da validação estão dentro dos limites permitidos pelas recomendações da FDA dos EUA e pelos critérios de aceitação para validação de métodos bioanalíticos.

Os testes pré-clínicos para liberação de drogas em formas farmacêuticas sólidas orais de liberação prolongada (ER), que também incluem comprimidos e cápsulas, compreendem estudos de dissolução in vitro e farmacocinética (PK) in vivo em modelos animais adequados. O modelo animal preferido deve ter a capacidade de abrigar o tipo específico de formulação ER sob investigação pré-clínica1,2,3. Os dados obtidos de estudos farmacocinéticos pré-clínicos fornecem evidências preliminares sobre as taxas e locais de absorção de drogas e um possível mecanismo de distribuição, metabolismo e eliminação de drogas. Esses dados PK pré-clínicos coletados em modelos animais também ajudam na triagem de protótipos de formulações ER para apoiar o desenvolvimento e a seleção de uma forma de dosagem ideal para estudos clínicos de PK em humanos4,5.

Venlafaxina (VEN), (RS) 1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol, que pertence à classe farmacológica dos inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (SNRIs) é um antidepressivo relativamente novo e estruturalmente novo drug6 foi introduzido pela Wyeth em 1993. É quimicamente não relacionado aos tricíclicos, tetracíclicos e outros antidepressivos7,8 e, atualmente, é altamente prescrito e um dos medicamentos mais eficazes com menos efeitos colaterais indesejados usados ​​no tratamento de transtornos depressivos9. O VEN é administrado por via oral nas formas farmacêuticas de liberação imediata (IR) e ER10,11. A ação antidepressiva de VEN e seu metabólito ativo principal e equipotente, O-desmetilvenlafaxina (ODV)12 (Fig. 1) em humanos está ligada à potencialização da atividade de neurotransmissores no sistema nervoso central. No plasma humano, ODV predomina VEN13 na maioria das pessoas, exceto para metabolizadores lentos, onde VEN foi encontrado em concentrações mais altas do que ODV14,15. Ambos VEN e ODV são potentes inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina, e também inibem fracamente a recaptação de dopamina16. Sendo a venlafaxina um racemato, as formas enantioméricas R-(-) e S-(+) estão presentes em quantidades iguais e ambas contribuem para a sua atividade antidepressiva. O enantiômero R de VEN é potente na inibição da recaptação sinaptossomal de serotonina e noradrenalina, enquanto o enantiômero S é mais seletivo na inibição da recaptação de serotonina. No entanto, ambos os enantiômeros de VEN são mais potentes na inibição da recaptação de serotonina em contraste com a noradrenalina17,18,19. Os enantiômeros da ODV também inibem a recaptação de noradrenalina e serotonina, sendo o enantiômero R mais potente20.