Um derivado específico da disspiropiperazina que interrompe o ciclo celular, induz apoptose, necrose e dano ao DNA

Jun 06, 2023

Scientific Reports volume 13, Número do artigo: 8674 (2023) Cite este artigo

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Os compostos de dispiropiperazina são uma classe de moléculas conhecidas por conferir atividade biológica, mas aqueles que foram estudados como reguladores do ciclo celular são poucos em número. Aqui, relatamos a caracterização e síntese de dois derivados da dispiropiperazina: a espiro[2',3]-bis(acenafteno-1'-ona)peridrodipirrolo-[1,2-a:1,2-d]-pirazina previamente sintetizada (SPOPP-3, 1) e seu isômero não descrito anteriormente, espiro[2',5']-bis(acenafteno-1'-ona)peridrodipirrolo-[1,2-a:1,2-d]-pirazina ( SPOPP-5, 2). SPOPP-3 (1), mas não SPOPP-5 (2), mostrou ter atividade antiproliferativa contra um painel de 18 linhagens celulares de câncer humano com valores de IC50 variando de 0,63 a 13 µM. A análise por citometria de fluxo revelou que o SPOPP-3 (1) foi capaz de interromper o ciclo celular na fase G2/M em células de câncer humano SW480. A análise de Western blot confirmou ainda que a parada do ciclo celular está na fase M. Além disso, SPOPP-3 (1) demonstrou induzir apoptose, necrose e danos ao DNA, bem como interromper o posicionamento do fuso mitótico em células SW480. Esses resultados garantem uma investigação mais aprofundada do SPOPP-3 (1) como um novo agente anticancerígeno, particularmente por sua capacidade potencial de sensibilizar células cancerígenas para morte celular induzida por radiação, aumentar a imunoterapia contra o câncer, superar a resistência a medicamentos relacionada à apoptose e para possível uso em tratamentos de câncer de letalidade sintética.

O uso de produtos químicos e radiação para induzir danos ao DNA é o método mais comumente usado para a terapia do câncer. Recentemente, há um interesse crescente na manipulação do ciclo celular para induzir a catástrofe mitótica como uma nova estratégia terapêutica anticancerígena1,2,3,4,5. A catástrofe mitótica é caracterizada por células que normalmente seriam paradas na fase G2/M devido a danos no DNA ou no fuso mitótico, mas falsamente procedem à mitose devido a pontos de verificação defeituosos do ciclo celular6. O resultado final é a senescência ou morte celular por apoptose, necrose ou autofagia7. Essa estratégia se baseia no uso de agentes que danificam o DNA ou radiação em combinação com inibidores do ponto de verificação do ciclo celular. De fato, vários inibidores do ponto de verificação da fase G2/M1,2,3,4,5, incluindo o irinotecano, uma droga quimioterápica atualmente usada para câncer colorretal metastático, demonstraram potencial para sensibilizar as células tumorais à radiação ionizante. Como tal, a descoberta de novos compostos que causam a parada do ciclo celular G2/M continua sendo uma importante área de pesquisa do câncer8,9,10.

Existem atualmente poucos derivados de disspiropiperazina biologicamente ativos conhecidos. Um deles é o cloreto de prospídio. Esse composto, também conhecido como prospidina, possui propriedades citostáticas, anti-inflamatórias e imunossupressoras11,12,13. Foi classificado como um composto antineoplásico com base em sua capacidade de inibir a mitogênese das células T e B durante a transformação linfoblástica11 e reduzir os volumes tumorais de tumores mamários induzidos por carcinógenos em ratos12. Atualmente, o cloreto de prospídio é utilizado como droga anti-reumática na artrite reumatoide refratária14.

Apesar de relatos anteriores de compostos de dispiropiperazina biologicamente ativos, outros derivados químicos não foram suficientemente explorados. Aqui, relatamos pela primeira vez a atividade antiproliferativa da espiro[2',3]-bis(acenafteno-1'-ona)peridrodipirrolo-[1,2-a:1,2-d]-pirazina (SPOPP -3, 1), um derivado de dispiropiperazina previamente sintetizado. SPOPP-3 (1) tem atividade antiproliferativa contra um painel de linhagens celulares de câncer humano e é capaz de interromper o ciclo celular na fase G2/M e induzir apoptose, necrose e danos ao DNA, bem como interromper o posicionamento do fuso mitótico.

Um relatório recente demonstrou a síntese de dois derivados de dispiropiperazina, espiro[2',3]-bis(acenafteno-1'-ona)peridrodipirrolo-[1,2-a:1,2-d]-pirazina (referido aqui como SPOPP-3, 1) e espiro[2',5]-bis(acenafteno-1'-ona)perhidrodipirrolo-[1,2-a:1,2-d]-pirazina, através de uma reação de cicloadição de azometina ileto usando acenaftenoquinona (AcQ) e l-prolina como substratos15. Realizamos uma reação semelhante com pequenas modificações conforme descrito em "Materiais e métodos" para obter SPOPP-3 (1) (Fig. 1). Surpreendentemente, também obtivemos uma pequena quantidade de espiro[2′,5′]-bis(acenaphthene-1′-one)perhydrodipyrrolo-[1,2-a:1,2-d]-pyrazine (referido aqui como SPOPP -5, 2) (Fig. 1 e Figs complementares. S2, S3, S6–S11), um isômero que não foi previamente isolado devido à sua via de formação desfavorável prevista15,16. Aqui, relatamos pela primeira vez a pureza (Fig. complementar S2) e a estrutura de SPOPP-5 (2) conforme determinado por FTIR (Fig complementar. S3), NMR (Figs complementares S6-S10) e raios-X análises de difração (Suplementar Fig. S11).